{"id":18,"date":"2026-03-09T05:58:22","date_gmt":"2026-03-09T05:58:22","guid":{"rendered":"https:\/\/www.medicalcentermisano.it\/farmacia\/?post_type=product&p=18"},"modified":"2026-03-09T05:58:22","modified_gmt":"2026-03-09T05:58:22","slug":"estrace","status":"publish","type":"product","link":"https:\/\/www.medicalcentermisano.it\/farmacia\/product\/estrace\/","title":{"rendered":"Estrace"},"content":{"rendered":"

Informazioni essenziali sul medicinale<\/h1>\n

Estrace \u00e8 un farmaco ormonale contenente estradiolo, un estrogeno naturale identico a quello prodotto dalle ovaie. Viene utilizzato principalmente per trattare i sintomi della menopausa e le carenze estrogeniche. Il preparato agisce sostituendo o integrando gli ormoni che l’organismo smette di produrre in quantit\u00e0 sufficiente.<\/p>\n

\n
Principio attivo<\/dt>\n
Estradiolo (forma micronizzata)<\/dd>\n
Classe farmacoterapeutica<\/dt>\n
Ormoni sessuali e modulatori del genere; estrogeni<\/dd>\n
Indicazione primaria<\/dt>\n
Terapia ormonale sostitutiva per sintomi vasomotori e atrofia vulvo-vaginale da menopausa<\/dd>\n
Meccanismo molecolare<\/dt>\n
Legame recettoriale nucleare con regolazione trascrizionale genica<\/dd>\n<\/dl>\n

Meccanismo d’azione biologico<\/h2>\n

L’estradiolo contenuto in Estrace si lega ai recettori estrogenici presenti in vari tessuti bersaglio, inclusi l’apparato riproduttivo, il sistema scheletrico e il sistema nervoso centrale. Questo legame attiva processi cellulari che ripristinano l’equilibrio ormonale perduto durante la menopausa, riducendo la frequenza dei disturbi vasomotori e migliorando la salute dei tessuti mucosi.<\/p>\n

L’assunzione regolare modifica il feedback ipotalamico-ipofisario, riducendo la secrezione di ormone follicolo-stimolante (FSH) e ormone luteinizzante (LH). Questa regolazione contribuisce alla stabilizzazione termoregolatoria e al mantenimento della densit\u00e0 minerale ossea, prevenendo il decadimento rapido del tessuto osseo tipico dell’ipogonadismo estrogenico.<\/p>\n

    \n
  • Riduzione della frequenza e intensit\u00e0 delle vampate di calore<\/li>\n
  • Miglioramento dell’idratazione e dell’elasticit\u00e0 della mucosa vaginale<\/li>\n
  • Prevenzione della perdita ossea accelerata e riduzione del rischio di fratture vertebrali<\/li>\n
  • Normalizzazione del sonno e riduzione delle sudorazioni notturne<\/li>\n
  • Mantenimento del trofismo urogenitale e della funzionalit\u00e0 vescicale<\/li>\n<\/ul>\n

    Quantitativi terapeutici previsti<\/h2>\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Condizione clinica<\/th>\nDosaggio<\/th>\nFrequenza<\/th>\nDurata e note specifiche<\/th>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    Sintomi vasomotori moderati-severi<\/td>\n1 mg\/die<\/td>\nOnce al giorno<\/td>\nCiclo continuo o ciclico (3 settimane on, 1 off); valutazione ogni 3-6 mesi<\/td>\n<\/tr>\n
    Atrofia vulvo-vaginale<\/td>\n0,5-1 mg\/die (orale) o dose topica vaginale<\/td>\nGiornaliera o bis settimanale per via locale<\/td>\nMinimo 3 mesi per valutazione efficacia; dosaggi minimi efficaci raccomandati<\/td>\n<\/tr>\n
    Ipoestrogenismo ipogonadale<\/td>\n1-2 mg\/die<\/td>\nOnce al giorno<\/td>\nDurata indefinita con monitoraggio periodico; aggiunta di progestinico se utero presente<\/td>\n<\/tr>\n
    Prevenzione osteoporosi post-menopausale<\/td>\n0,5 mg\/die<\/td>\nOnce al giorno<\/td>\nUtilizzo solo quando terapie alternative non sono appropriate; revisione annuale del rapporto rischio\/beneficio<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    Modalit\u00e0 corretta di assunzione<\/h2>\n
      \n
    • Assumere la compressa preferibilmente al mattino, sempre alla stessa ora, per mantenere stabili i livelli ematici ormonali<\/li>\n
    • La somministrazione pu\u00f2 avvenire a stomaco pieno o vuoto, sebbene il cibo possa ridurre lievissimamente la nausea iniziale<\/li>\n
    • Se si utilizza la crema vaginale, applicarla tramite l’applicatore fornito preferibilmente sera prima di coricarsi per favorire la ritenzione<\/li>\n
    • Non masticare le compresse rivestite ma deglutirle intere con un bicchiere d’acqua<\/li>\n
    • In caso di terapia ciclica, rispettare rigorosamente i giorni di pausa solo se prescritti dal medico per indurre sanguinamento da privazione<\/li>\n<\/ul>\n
        \n
      1. Posizionarsi in decubito dorsale per l’applicazione vaginale<\/li>\n
      2. Riempire l’applicatore con la quantit\u00e0 prescritta di crema<\/li>\n
      3. Inserire delicatamente e premere lo stantuffo<\/li>\n
      4. Rimuovere e pulire l’applicatore con acqua tiepida e sapone neutro<\/li>\n
      5. Rimanere sdraiati 10-15 minuti per prevenire perdite<\/li>\n<\/ol>\n

        Tempistiche di efficacia clinica<\/h2>\n

        L’insorgenza dell’effetto terapeutico varia significativamente in base alla via di somministrazione e alla condizione trattata. I pazienti devono comprendere che alcuni benefici richiedono settimane o mesi per manifestarsi completamente, mentre altri possono essere percepiti entro pochi giorni dall’inizio del trattamento.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n
        Parametro clinico<\/th>\nInizio dell’effetto<\/th>\nDurata massima dell’azione<\/th>\nNote<\/th>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
        Riduzione vampate di calore<\/td>\n1-2 settimane<\/td>\n24 ore dalla singola dose<\/td>\nMiglioramento progressivo fino al mese 3<\/td>\n<\/tr>\n
        Miglioramento secchezza vaginale<\/td>\n2-3 settimane (topica), 4-8 settimane (orale)<\/td>\nDurata dose-dipendente<\/td>\nLa via topica agisce pi\u00f9 rapidamente sui tessuti locali<\/td>\n<\/tr>\n
        Protezione ossea<\/td>\n6-12 mesi<\/td>\nContinua con assunzione regolare<\/td>\nRichiede terapia continuativa per mantenere la densit\u00e0 minerale<\/td>\n<\/tr>\n
        Stabilizzazione dell’umore<\/td>\n2-4 settimane<\/td>\nVariabile<\/td>\nEffetti soggettivi legati alla qualit\u00e0 del sonno ripristinata<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

        Eventi avversi frequenti<\/h2>\n

        Gli effetti collaterali di Estrace riflettono tipicamente la stimolazione estrogenica dei tessuti bersaglio. La maggior parte di queste reazioni sono transitorie e tendono a risolversi spontaneamente entro le prime 8-12 settimane di terapia, quando l’organismo si adatta ai nuovi livelli ormonali.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n
        Frequenza<\/th>\nManifestazione clinica<\/th>\nIncidenza approssimativa<\/th>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
        Molto comune (>1\/10)<\/td>\nCefalea, tensione mammaria, spotting o sanguinamento irregolare<\/td>\n10-20% dei pazienti<\/td>\n<\/tr>\n
        Comune (1\/100 a 1\/10)<\/td>\nNausea, gonfiore addominale, ritenzione idrica, aumento ponderale modesto, eruzioni cutanee pruriginose<\/td>\n1-10% dei pazienti<\/td>\n<\/tr>\n
        Non comune (1\/1000 a 1\/100)<\/td>\nVomito, ipertensione arteriosa labile, variazioni della libido, intolleranza alle lenti a contatto<\/td>\n0,1-1% dei pazienti<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

        Complicanze gravi da monitorare<\/h2>\n
          \n
        • Trombosi venosa profonda: dolore, calore e arrossamento improvviso alla gamba, specialmente nel polpaccio o coscia<\/li>\n
        • Embolia polmonare: dolore toracico acuto, dispnea improvvisa, tachicardia, tosse con sangue<\/li>\n

        		Accidente cerebrovascolare: improvvisa debolezza unilaterale, difficolt\u00e0 del linguaggio, vista offuscata, mal di testa intenso<\/td>\n
      6. Patologia tromboembolica arteriosa: dolore precordiale, sudorazione fredda, irradiazione al braccio sinistro<\/li>\n
      7. Iperplasia endometriale: sanguinamento vaginale anomalo, dolore pelvico, spotting post-menopausale prolungato<\/li>\n
      8. Colestasi epatica: ittero della sclera e cute, urine scure, feci chiare, prurito generalizzato intenso<\/li>\n<\/ul>\n

        Interrompere immediatamente la terapia e recarsi al pronto soccorso in caso di comparsa di dolore toracico, difficolt\u00e0 respiratorie, o segni neurologici acuti. Per sanguinamenti vaginali persistenti oltre 6 mesi dall’inizio terapia, richiedere una valutazione ginecologica specialistica per escludere patologie endometriali.<\/p>\n

        Farmacologiche interazioni rilevanti<\/h2>\n
          \n
        • Induttori enzimatici del CYP3A4<\/strong> (rifampicina, fenitoina, carbamazepina, erba di San Giovanni): riducono i livelli plasmatici di estradiolo del 30-60%, compromettendo l’efficacia terapeutica<\/li>\n
        • Inibitori del CYP3A4<\/strong> (ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo): aumentano l’esposizione sistemica all’estrogeno, potenziando sia gli effetti terapeutici che quelli avversi<\/li>\n
        • Ormoni tiroidei<\/strong>: l’estrogeno aumenta la concentrazione della globulina legante tiroxina, richiedendo potenziale aumento del dosaggio di levotiroxina nei pazienti ipotiroidei<\/li>\n
        • Anticoagulanti cumarinici<\/strong> (warfarin): possibile riduzione dell’effetto anticoagulante con aumento del rischio trombotico; necessario monitoraggio pi\u00f9 frequente dell’INR<\/li>\n
        • Corticosteroidi sistemici<\/strong>: l’estrogeno aumenta la concentrazione della globulina legante corticosteroidi, riducendo la frazione libera attiva e potenzialmente richiedendo aggiustamenti posologici<\/li>\n
        • Anticonvulsivanti<\/strong> (barbiturici, primidone, topiramato): diminuzione dell’efficacia contraccettiva e terapeutica degli estrogeni per induzione metabolica epatica<\/li>\n<\/ul>\n

          Situazioni assolute di non utilizzo<\/h2>\n
            \n
          • Carcinoma mammario noto o sospetto<\/strong>: l’estrogeno pu\u00f2 stimolare la crescita di cellule tumorali ormono-dipendenti<\/li>\n
          • Tumore endometriale diagnosticato<\/strong>: rischio di progressione neoplastica stimolata dagli estrogeni esogeni<\/li>\n
          • Sanguinamento genitale anomalo non diagnosticato<\/strong>: necessario escludere malignit\u00e0 prima di iniziare qualsiasi terapia estrogenica<\/li>\n
          • Trombosi venosa profonda o embolia polmonare in atto o pregressa<\/strong>: l’estrogeno aumenta i fattori di coagulazione (VII, X, fibrinogeno) e riduce l’antitrombina III<\/li>\n
          • Malattie tromboemboliche arteriose recenti<\/strong>: angina instabile, infarto miocardico, ictus ischemico transitorio o completo<\/li>\n
          • Insufficienza epatica severa<\/strong>: alterazione del metabolismo dell’estradiolo con accumulo tossico ed eliminazione compromessa<\/li>\n
          • Porfiria epatica acuta<\/strong>: l’estrogeno pu\u00f2 precipitare crisi porfiriche gravi<\/li>\n
          • Otosclerosi con compromissione uditiva<\/strong>: possibile aggravamento della sordit\u00e0 associata alla gravidanza\/estrogeni<\/li>\n<\/ul>\n

            Popolazioni che necessitano attenzione specifica<\/h2>\n

            Donne in et\u00e0 avanzata<\/h3>\n
              \n
            • Iniziare sempre con il dosaggio minimo efficace (0,5 mg\/die)<\/li>\n
            • Incrementi posologici graduali ogni 6-8 settimane solo se necessario<\/li>\n
            • Monitoraggio frequente della pressione arteriosa e del profilo lipidico<\/li>\n
            • Maggior rischio di eventi tromboembolici dopo i 65 anni; valutazione individuale del rapporto rischio\/beneficio<\/li>\n<\/ul>\n

              Gravidanza e allattamento<\/h3>\n
                \n
              • Controindicato in gravidanza: categoria di rischio fetale X; potenziale effetto teratogeno sui genitali esterni del feto femmina e malformazioni cardiovascolari<\/li>\n
              • Sospendere immediatamente se si verifica gravidanza durante il trattamento<\/li>\n
              • Sconsigliato durante l’allattamento: l’estradiolo passa nel latte materno riducendo la produzione e alterando la composizione; possibili effetti sul neonato<\/li>\n<\/ul>\n

                Compromissione epatica<\/h3>\n
                  \n
                • Evitare in casi di funzionalit\u00e0 epatica alterata (Child-Pugh B o C)<\/li>\n
                • Nelle forme leggere (Child-Pugh A): utilizzare 50% del dosaggio standard con monitoraggio transaminasico mensile<\/li>\n
                • Sospendere se compaiono ittero o valori transaminasici triplicati rispetto al normale<\/li>\n<\/ul>\n

                  Insufficienza renale<\/h3>\n
                    \n
                  • Nessun aggiustamento necessario per clearance 30-90 ml\/min<\/li>\n
                  • Nei pazienti con clearance <30 ml\/min o in dialisi: dati limitati, preferire formulazioni transdermiche a basso dosaggio per ridurre carico metabolico epatico<\/li>\n
                  • Monitoraggio del bilancio idrico ed elettrolitico per prevenire ritenzione<\/li>\n<\/ul>\n

                    Requisiti per la custodia corretta<\/h2>\n
                      \n
                    • Temperatura ambiente compresa tra 15\u00b0C e 25\u00b0C, lontano da fonti di calore diretto come termosifoni o finestre soleggiate<\/li>\n
                    • Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce, che pu\u00f2 degradare il principio attivo<\/li>\n
                    • Mantenere lontano da umidit\u00e0 eccessiva; non conservare in bagno dopo la doccia<\/li>\n
                    • Crema vaginale: non congelare; scartare il tubo 6 mesi dopo la prima apertura per evitare contaminazione microbica<\/li>\n
                    • Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini; il sovradosaggio accidentale pediatrico pu\u00f2 causare pubert\u00e0 precoce o sanguinamenti anomali<\/li>\n
                    • Non utilizzare oltre la data di scadenza riportata sulla confezione; smaltire i medicinali scaduti tramite farmacia per raccolta differenziata<\/li>\n<\/ul>\n

                      Tipologie di confezionamento disponibili<\/h2>\n\n\n\n\n\n\n\n\n
                      Forma farmaceutica<\/th>\nConcentrazione<\/th>\nConfezione<\/th>\nCaratteristiche specifiche<\/th>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
                      Compresse rivestite<\/td>\n0,5 mg<\/td>\nBlister da 28 compresse<\/td>\nPer terapie di mantenimento a basso dosaggio<\/td>\n<\/tr>\n
                      Compresse rivestite<\/td>\n1 mg<\/td>\nBlister da 28 o 84 compresse<\/td>\nPosologia standard per sintomi vasomotori<\/td>\n<\/tr>\n
                      Compresse rivestite<\/td>\n2 mg<\/td>\nBlister da 28 compresse<\/td>\nPer ipoestrogenismi severi o resistenze cliniche<\/td>\n<\/tr>\n
                      Crema vaginale<\/td>\n0,1 mg\/g (0,01%)<\/td>\nTubo da 42,5 g con applicatore dosatore graduato<\/td>\nVia locale per atrofia vaginale; sistema di dosaggio fino a 4 grammi<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

                      Risposte a dubbi comuni dei pazienti<\/h2>\n
                      \n
                      Devo prendere Estrace per sempre o posso sospendere?<\/dt>\n
                      La durata dipende dall’indicazione. Per sintomi vasomotori si raccomanda il trattamento pi\u00f9 breve possibile compatibile con la risoluzione dei disturbi, tipicamente 2-5 anni, con tentativi graduali di sospensione ogni 6 mesi. Per la prevenzione dell’osteoporosi, la terapia pu\u00f2 protrarsi pi\u00f9 a lungo ma richiede rivalutazione annuale. Non interrompere bruscamente senza consulto medico per evitare ritorno dei sintomi.<\/dd>\n
                      Posso assumere alcolici durante la terapia?<\/dt>\n
                      Il consumo moderato di alcol (un bicchiere di vino al giorno) non interagisce farmacocineticamente con l’estradiolo, tuttavia l’etanolo pu\u00f2 aumentare le vampate di calore e peggiorare la qualit\u00e0 del sonno, controbilanciando i benefici del farmaco. L’alcol eccessivo aumenta il rischio di ipertensione e patologia epatica, fattori di rischio aggiuntivi quando si assumono estrogeni.<\/dd>\n
                      Cosa devo fare se dimentico una dose?<\/dt>\n
                      Se si ricorda entro 12 ore dall’orario abituale, assumere immediatamente la compressa dimenticata. Se sono trascorse pi\u00f9 di 12 ore, saltare la dose e riprendere il giorno successivo all’orario consueto. Non raddoppiare la dose per recuperare. Nel caso della crema vaginale, applicare non appena possibile, a meno che non sia quasi l’ora della dose successiva.<\/dd>\n
                      Estrace aumenta il rischio di cancro al seno?<\/dt>\n
                      Studi osservazionali mostrano un leggero aumento del rischio relativo di carcinoma mammario dopo 5 anni di terapia estrogenica continuativa, proporzionale alla durata dell’uso. Il rischio assoluto rimane basso per le donne tra 50-59 anni. L’associazione con progestinici sintetici pu\u00f2 modificare questo profilo. \u00c8 fondamentale eseguire mammografie annuali e autoesame mensile, sospendendo il trattamento in caso di noduli palpabili fino a diagnosi.<\/dd>\n
                      Posso usare Estrace se ho l’utero?<\/dt>\n
                      S\u00ec, ma con prescrizione obbligatoria di un progestinico (progesterone o derivati) per almeno 10-14 giorni al mese o in terapia continua combinata. L’estrogeno non opposto stimola l’iperplasia endometriale con rischio di trasformazione neoplastica. Il sanguinamento da privazione o da rottura verr\u00e0 gestito dal ginecologo per confermare la salute dell’endometrio.<\/dd>\n<\/dl>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

                      Estrace \u00e8 un farmaco il cui principio attivo \u00e8 l’estradiolo, un ormone femminile naturale. \u00c8 noto anche con nomi alternativi come Estraderm o Vivelle. Si usa per curare i sintomi della menopausa, come vampate di calore, secchezza vaginale e sudorazione notturna, e per prevenire l’osteoporosi nelle donne in post-menopausa.<\/p>\n

                      Prezzo Estrace<\/h2>\n

                      Il costo di Estrace \u00e8 compreso tra 0.69\u20ac e 1.7\u20ac per pillole. Dipende dalle dimensioni della confezione e dalla quantit\u00e0 di principio attivo (30 o 360 pillole; 2mg, 1mg).<\/p>\n","protected":false},"featured_media":48,"comment_status":"open","ping_status":"closed","template":"","meta":{"site-sidebar-layout":"default","site-content-layout":"","ast-site-content-layout":"default","site-content-style":"default","site-sidebar-style":"default","ast-global-header-display":"","ast-banner-title-visibility":"","ast-main-header-display":"","ast-hfb-above-header-display":"","ast-hfb-below-header-display":"","ast-hfb-mobile-header-display":"","site-post-title":"","ast-breadcrumbs-content":"","ast-featured-img":"","footer-sml-layout":"","ast-disable-related-posts":"","theme-transparent-header-meta":"","adv-header-id-meta":"","stick-header-meta":"","header-above-stick-meta":"","header-main-stick-meta":"","header-below-stick-meta":"","astra-migrate-meta-layouts":"default","ast-page-background-enabled":"default","ast-page-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-opacity":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-opacity":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-opacity":"","overlay-gradient":""}},"ast-content-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-4)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-opacity":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"var(--ast-global-color-4)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-opacity":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"var(--ast-global-color-4)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-opacity":"","overlay-gradient":""}}},"product_brand":[],"product_cat":[16],"product_tag":[],"class_list":{"0":"post-18","1":"product","2":"type-product","3":"status-publish","4":"has-post-thumbnail","6":"product_cat-salute-femminile","7":"desktop-align-left","8":"tablet-align-left","9":"mobile-align-left","11":"first","12":"instock","13":"shipping-taxable","14":"product-type-external"},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.medicalcentermisano.it\/farmacia\/wp-json\/wp\/v2\/product\/18","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.medicalcentermisano.it\/farmacia\/wp-json\/wp\/v2\/product"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.medicalcentermisano.it\/farmacia\/wp-json\/wp\/v2\/types\/product"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.medicalcentermisano.it\/farmacia\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=18"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.medicalcentermisano.it\/farmacia\/wp-json\/wp\/v2\/media\/48"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.medicalcentermisano.it\/farmacia\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=18"}],"wp:term":[{"taxonomy":"product_brand","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.medicalcentermisano.it\/farmacia\/wp-json\/wp\/v2\/product_brand?post=18"},{"taxonomy":"product_cat","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.medicalcentermisano.it\/farmacia\/wp-json\/wp\/v2\/product_cat?post=18"},{"taxonomy":"product_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.medicalcentermisano.it\/farmacia\/wp-json\/wp\/v2\/product_tag?post=18"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}