Descrizione sintetica del medicinale

Prometrium rappresenta una formulazione ormonale a base di progesterone naturale micronizzato, ottenuto da fonti vegetali attraverso processi di biosintesi. Appartiene alla categoria terapeutica dei progestinici, ormoni essenziali per la regolazione del ciclo riproduttivo femminile e la manutenzione della gravidanza. L’indicazione principale riguarda la protezione endometriale nelle donne in terapia sostitutiva con estrogeni durante la menopausa, oltre al trattamento delle amenorree secondarie da deficit luteinico.

Principio attivo

Progesterone micronizzato (19-norpregn-4-ene-3,20-dione)

Classificazione ATC

G03DA04 – Progestinici derivati dal pregnano

Utilizzo primario

Terapia progestinica complementare agli estrogeni nella menopausa; induzione del ciclo mestruale in amenorree

Formulazione base

Capsule molli contenenti olio di arachide come veicolo liposolubile

Meccanismo d’azione terapeutico

Il progesterone esercita la sua attività legandosi selettivamente ai recettori nucleari presenti nell’endometrio, inducendo la trasformazione della mucosa uterina dalla fase proliferativa alla fase secretiva. Questo processo biologico stabilizza l’endometrio impedendo l’iperplasia indotta dagli estrogeni esogeni. A livello sistemico, il composto modula l’attività del sistema nervoso centrale attraverso il metabolismo in allopregnanolone, neurosteride con proprietà modulatori del recettore GABA-A.

L’assorbimento intestinale del progesterone micronizzato avviene tramite i villi del digiuno e ileo, con successivo passaggio attraverso il circolo enteroepatico che ne favorisce la biodisponibilità rispetto al progesterone non micronizzato.

• Induce la secrezione di glicogeno e lipidi nelle ghiandole endometriali preparando il letto per l’impianto embrionario
• Inibisce la contrattilità della muscolatura liscia miometriale riducendo la peristalsi tubarica
• Eleva la temperatura basale corporea di 0,3-0,5°C attraverso l’effetto termogenico sul centro ipotalamico
• Modula negativamente la secrezione ipofisaria di gonadotropine (LH e FSH) esercitando feedback negativo
• Stabilizza il tono dell’umore agendo sui recettori del sistema limbico e riducendo l’ansia

Posologia e dosaggi raccomandati

Indicazione clinica	Potenza	Schema posologico	Durata e specifiche
Protezione endometriale ciclica in HRT	200 mg	1 capsula la sera	Giorni 15-26 del mese per 12-14 giorni consecutivi; sanguinamento da privazione previsto entro 2-3 giorni
Protezione endometriale continua	100 mg	1 capsula la sera	Somministrazione quotidiana senza interruzioni associata all’estrogeno
Amenorrea secondaria	200-400 mg	1-2 capsule la sera	10 giorni consecutivi; comparsa mestruazioni attesa 3-7 giorni post-sospensione
Sostegno fase luteale	200-300 mg	Diviso in 2 somministrazioni (mattino e sera)	Dal giorno 16 o 21 del ciclo fino a conferma biochimica di gravidanza
Minaccia d’aborto ingravescente	400-600 mg	Diviso in 2-3 dosi giornaliere	Fino alla fine del primo trimestre (settimana 12), poi tapering graduale
Sindrome premestruale severa	200 mg	1 capsula la sera	Giorni 14-28 del ciclo (fase luteale) per 3-6 cicli consecutivi

Modalità di assunzione corretta

• Assumere preferibilmente al momento di coricarsi per sfruttare l’effetto sedativo e ridurre il rischio di vertigini diurne
• Ingerire durante i pasti principali (pranzo o cena) per incrementare la biodisponibilità del 15-20% e minimizzare i disturbi gastrici
• Deglutire la capsula intera senza masticarla o aprirla, per preservare il rilascio controllato nel tratto gastrointestinale
• Per somministrazione vaginale (uso off-label), inserire la capsula profondamente in vagina dopo aver svuotato vescica e retto; rimanere sdraiati 15-30 minuti
• Mantenere costanti gli orari di somministrazione (massima variazione ±1 ora) per garantire livelli plasmatici stabili

Evitare assolutamente il consumo di alcol etilico nelle 3 ore successive alla dose per prevenire depressione addizionale del SNC. Non associare a succhi di agrumi, in particolare pompelmo, che inibiscono il CYP3A4 alterando il metabolismo epatico del farmaco.

Tempi di efficacia clinica

Parametro farmacodinamico	Tempistica	Note cliniche
Picco plasmatico (Cmax)	2-4 ore post-somministrazione	Concentrazione massima 15-30 ng/ml con dose di 200 mg
Inizio effetto sedativo	30-90 minuti	Effetto massimo entro 2 ore, durata 4-6 ore
Modificazione endometriale	48-72 ore	Cambiamenti istologici visibili alla biopsia dopo 2-3 giorni
Comparsa sanguinamento (amenorrea)	3-7 giorni post-sospensione	Range normale 2-10 giorni; oltre 14 giorni richiede valutazione
Emivita terminale	16-18 ore (range 5-20 ore)	Accumulo plasmatico raggiunto dopo 3-5 giorni di terapia continua
Durazione protezione endometriale	Tutta la terapia + 5-7 giorni	Effetto residuo persiste oltre la sospensione per clearing epatico lento

Reazioni avverse comuni

Frequenza WHO	Manifestazioni cliniche	Incidenza registrata
Molto comuni (≥1/10)	Sonnolenza marcata, vertigini posturali, cefalea tensionale, tensione mammaria dolente	15-25%
Comuni (≥1/100 a <1/10)	Nausea post-prandiale, meteorismo, crampi addominali, spotting intermenstruale, variazioni dell’umore (irritabilità o euforia), prurito cutaneo lievissimo	1-9%
Non comuni (≥1/1000 a <1/100)	Alopecia temporanea, acne vulgare, diarrea, stipsi, cistalgie, perversione del gusto (disgeusia)	0,1-1%

La sonnolenza rappresenta l’effetto collaterale più segnalato, particolarmente intensa nelle prime 7-10 giorni di trattamento, con tendenza alla riduzione spontanea (tachyphylaxis) dopo 2-3 settimane di terapia continuativa. La ritenzione idrica responsabile di edemi periferici si manifesta nel 3-5% delle pazienti trattate per periodi superiori ai 6 mesi.

Segnali di pericolo e complicanze gravi

• Trombosi venosa profonda ed embolia polmonare: dolore al polpaccio unilaterale caldo e tumefatto, gonfiore asimmetrico delle caviglie, dolore toracico pleuritico accentuato dall’inspirazione, dispnea improvvisa, emottisi
• Accidenti cerebrovascolari: improvvisa compromissione visiva monoculare o campimetrica, afasia o difficoltà di linguaggio, debolezza facciale o degli arti (asimmetria del sorriso), perdita di sensibilità unilaterale
• Ipertensione arteriosa severa: cefalea occipitale pulsante, vertigini persistenti, visione offuscata con pressione sistolica >180 mmHg o diastolica >110 mmHg
• Insufficienza epatica acuta: ittero della sclera e cute (colore giallo-arancio), urine scure come la coca, feci decolorate (acholiche), prurito generalizzato intenso, gonfiore addominale per ascite
• Depressione maggiore: pensieri suicidi o autolesionisti, insonnia refrattaria, anedonia totale con incapità di svolgere attività quotidiane
• Reazioni anafilattiche: edema angioneurotico delle labbra/laringe (voce nasale), orticaria generalizzata con prurito intensissimo, broncospasmo con sibili, ipotensione ortostatica con perdita di coscienza

Interrompere immediatamente la terapia e recarsi al pronto soccorso in caso di qualsiasi segno di trombosi o embolia. Contattare il medico curante entro 24 ore per ittero, depressione severa o edemi massivi.

Interazioni farmacologiche da considerare

• Forti induttori del CYP3A4: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifampicina, efavirenz, erba di San Giovanni (iperico) – riducono i livelli plasmatici del 30-50% compromettendo l’efficacia terapeutica
• Potenti inibitori del CYP3A4: ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, eritromicina, ritonavir, succo di pompelmo – aumentano l’esposizione sistemica potenziando sedazione e depressione respiratoria
• Anticoagulanti orali: warfarin, acenocumarolo, fenprocumone – alterazione del metabolismo epatico con possibile necessità di riduzione del 10-15% del dosaggio anticoagulante e monitoraggio INR più frequente
• Farmaci anti-diabetici: metformina, sulfaniluree, insulina – possibile riduzione della tolleranza glucidica con incremento della glicemia a digiuno richiedente aggiustamento posologico ipoglicemizzante
• Ciclosporina e tacrolimus: rischio di incremento delle concentrazioni di questi immunosoppressori con nefrotossicità potenziata
• Bromocriptina e cabergolina: riduzione dell’efficacia di questi farmaci nel trattamento dell’iperprolattinemia per antagonismo recettoriale
• Anticonvulsivanti: possibile riduzione della concentrazione plasmatica di lamotrigina con aumento del rischio di crisi epilettiche

Situazioni che vietano l’uso assoluto

• Trombosi venosa attiva o pregressa: trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi cerebrali – il progesterone aumenta la viscosità plasmatica e la aggregabilità piastrinica
• Patologie epatiche gravi: epatite acuta fulminante, cirrosi epatica scompensata con ascite, insufficienza epatica severa (Child-Pugh C), tumori primitivi o metastatici al fegato – metabolismo compromesso del farmaco
• Neoplasie ormono-dipendenti: carcinoma mammario accertato o sospetto, carcinoma endometriale, coriocarcinoma – rischio di stimolazione recettoriale con progressione neoplastica
• Sanguinamento vaginale anomalo non diagnosticato: metrorragie di origine ignota – rischio di ritardare diagnosi di patologie sottostanti come polipi, miomi o neoplasie
• Porfiria epatica: porfiria cutanea tarda o acuta intermittente – il progesterone è porfirinogeno e può scatenare crisi acute
• Ipersensibilità documentata: reazioni allergiche precedenti al progesterone, all’olio di arachide o alla lecitina di soia contenuti nella formulazione
• Otospongiosi: malattia dell’orecchio medio con sordità di tipo neurosensoriale – possibile peggioramento dell’udito per ritenzione di liquidi

Popolazioni specifiche e aggiustamenti

Pazienti in età avanzata

• Nessuna modifica posologica necessaria per età superiore ai 65 anni nel contesto della terapia ormonale sostitutiva
• Monitoraggio trimestrale della funzione epatica e della pressione arteriosa per prevenire iatrogenie
• Valutazione specifica del rischio di cadute per effetti sedativi, con raccomandazione di assumere il farmaco solo quando già a letto

Gravidanza e periodo neonatale

• Primo trimestre: indicato per supporto luteale in procreazione medicalmente assistita o minaccia d’aborto; profilo di sicurezza consolidato con studi osservazionali su larga scala
• Secondo e terzo trimestre: utilizzo limitato a casi selezionati (insufficienza cervicale, pretermine minacciato); attraversa la barriera placentare ma non determina mascolinizzazione del feto femmina essendo metabolizzato rapidamente
• Allattamento: secrezione nel latte materne in quantità <1% della dose materna; generalmente compatibile ma monitorare eventuale sonnolenza eccessiva del lattante o ritardo della gialla

Compromissione epatica

• Controindicato nelle forme severe (Child-Pugh B e C); nelle forme lievi (Child-Pugh A) ridurre il dosaggio del 50%
• Monitoraggio mensile degli enzimi epatici (transaminasi, bilirubina, gamma-GT)
• Sospensione immediata se AST o ALT superano 3 volte il limite superiore della normalità

Insufficienza renale

• Nessun aggiustamento necessario per clearance della creatinina >30 ml/min
• Nelle pazienti in emodialisi o dialisi peritoneale, considerare riduzione del 25% della dose per alterazioni del metabolismo proteico e delle proteine plasmatiche
• Monitoraggio dei livelli di potassio per possibile ritenzione elettrolitica

Condizioni di conservazione ottimali

• Temperatura ambiente: conservare al di sotto dei 25°C in luogo asciutto e areato, lontano da fonti di calore diretto come termosifoni o finestre soleggiate
• Protezione dalla luce: mantenere le capsule nella confezione originale opaca fino al momento dell’uso; esposizione prolungata alla luce solare determina ossidazione del principio attivo
• Umidità relativa: conservare in ambienti con umidità inferiore al 60%; evitare il bagno come luogo di conservazione per prevenire degradazione della capsula gelatinosa
• Sicurezza pediatrica: disporre in contenitori a prova di bambino fuori dalla portata visiva e fisica dei minori di 6 anni
• Periodo di validità: non utilizzare oltre la data di scadenza riportata sulla confezione (stabilità chimica garantita 36 mesi dalla data di produzione)
• Integrità fisica: ispezionare visivamente prima dell’uso; non ingerire se la capsula appare indurita, raggrumata o con alterazioni della colorazione giallo-paglierino

Tipologie di confezionamento commercializzate

Forma farmaceutica	Concentrazione unitaria	Confezione	Codice AIC
Capsule molli	100 mg	30 capsule in blister PVC/PVDC/Alluminio	0385240XX
Capsule molli	200 mg	15 capsule in blister PVC/PVDC/Alluminio	0385241XX
Capsule molli	200 mg	30 capsule in blister PVC/PVDC/Alluminio	0385241YY
Capsule molli	200 mg	14 capsule (formato terapia breve/ospedaliero)	Variabile per lotto

Le capsule contengono: nucleo di progesterone micronizzato, olio di arachide raffinato, lecitina di semi di soia, olio di semi di girasole. Involucro: gelatina alimentare, glicerolo, acqua purificata, diossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172) per la capsula da 200 mg.

Risposte alle domande più frequenti

Perché il medico mi ha prescritto di prendere Prometrium solo la sera prima di dormire?

L’assunzione serale permette di sfruttare l’effetto sedativo naturale del progesterone metabolizzato in allopregnanolone, riducendo il rischio di sonnolenza diurna e incidenti stradali. Durante il sonno, il picco plasmatico coincide con il riposo ottimizzando l’effetto terapeutico senza compromettere le attività quotidiane.

Posso utilizzare queste capsule per via vaginale anche se il bugiardino indica solo uso orale?

L’uso vaginale rappresenta una pratica clinica consolidata ma off-label; il medico può prescriverlo per aumentare la concentrazione locale nell’endometrio riducendo gli effetti sistemici. Per questa via, inserire la capsula intatta (senza romperla) profondamente in vagina utilizzando un applicatore o le dita pulite, preferibilmente dopo aver svuotato la vescica.

Quanto tempo posso continuare a prendere questo farmaco durante la menopausa?

La durata ottimale viene determinata individualmente bilanciando benefici e rischi; generalmente si raccomanda di utilizzare la dose minima efficace per il periodo più breve necessario (tipicamente 2-5 anni), con rivalutazione semestrale della necessità continuativa attraverso esami ginecologici e mammografici.

Il progesterone naturale micronizzato fa ingrassare come i progestinici sintetici?

Il progesterone bioidentico ha un profilo metabolicamente neutro con minore impatto sul peso rispetto ai progestinici di sintesi derivati dal testosterone; eventuale aumento ponderale è solitamente modesto (1-3 kg) e correlato a ritenzione idrica transitoria piuttosto che accumulo adiposo vero, risolvendosi entro 2-3 mesi dall’inizio della terapia.

Cosa devo fare se dimentico di assumere una dose?

Se la dimenticanza avviene entro 12 ore dall’orario previsto, assumere immediatamente la dose saltata; se sono trascorse più di 12 ore, saltare la dose e riprendere al successivo orario programmato senza raddoppiare la quantità. Nel trattamento dell’amenorrea, una singola omissione può ridurre la probabilità di ottenere il sanguinamento da privazione.